Science重要成果：中方學者解析Z致命癌癥的病因

來自哥倫比亞大學醫學中心、康奈爾大學維爾醫學院、深圳華大基因等處的研究人員在新研究中發現了zui常見和侵襲性原發性腦癌類型——膠質母細胞瘤的某些病例是由于兩個相鄰的基因融合所引起。該研究還發現用藥物靶向這一遺傳變異生成的蛋白質可顯著減慢小鼠膠質母細胞瘤的生長。相關研究結果在線發表在7月26日的《科學》（Science）雜志上。

該研究的、哥倫比亞大學醫學中心病理學和神經病學教授、以及赫伯特歐文綜合癌癥研究中心成員Antonio Iavarone博士說：“我們的研究結果具有雙重重要意義。從臨床角度看，我們為尤其具有不良結局的腦癌確定了一個可用藥物控制的靶點。從基礎研究的角度，我們發現了*腫瘤觸發突變直接影響了細胞分裂，導致染色體失穩的例子。這一發現對于理解膠質母細胞瘤以及其他類型的實體瘤均具有重要影響。”

這兩種基因融合僅被發現存在于3%的研究腫瘤中，因此所有基于這一特異遺傳變異的治療將只能適用于一小部分的膠質母細胞瘤患者。“我們要找到一種基因融合負責大部分的膠質母細胞瘤是不太可能的。但是我們或許能夠發現許多其他的基因融合，每一種負責小比例的腫瘤，每種都有各自特定的療法，”文章的共同*作者、哥倫比亞大學醫學中心病理學和兒科學副教授、哥倫比亞干細胞研究與赫伯特歐文綜合癌癥研究中心成員Anna Lasorella博士說。

“這我們在了解癌癥過程中取得的一個非常令人興奮的進展，或許是走向個體化、治療膠質母細胞瘤的*步，”赫伯特歐文綜合癌癥研究中心主任、哥倫比亞大學內外科醫生學院免疫學教授Stephen G. Emerson博士說。

膠質母細胞瘤是由于星形膠質細胞（構成腦支持組織的星形細胞）所引起的腫瘤。因為星形膠質細胞增殖迅速并得到大型血管網絡的支持，膠質母細胞瘤通常是高度惡性的。據估計在美國每年這些腫瘤累及約1萬人。膠質母細胞瘤通常采用手術治療，隨后給予放療和化療。然而，這種疾病往往是致命性的，即便給予積極治療，確診后中位數生存期約為14個月。

幾種常見單基因變異被觀察到存在于膠質母細胞瘤中。“然而，靶向這些變異的治療并沒有改善臨床結果，很有可能是因為它們未能系統地清除腫瘤‘上癮’的蛋白，”Iavarone說。

Iavarone博士和同事們懷疑膠質母細胞瘤有可能對基因融合生成的蛋白質上癮。這樣的融合也與其他的癌癥有關聯，尤其是慢性粒細胞白血病（CML）。諾華公司（NYSE: NVS）的藥物格列衛（又稱伊馬替尼，Gleevec /imatinib）靶向的就是導致CML的一種融合蛋白，以被證明可非常有效地遏制這種疾病。

在當前的研究中，哥倫比亞大學醫學中心的研究人員對來自9名患者的膠質母細胞瘤進行了遺傳分析，特異尋找了基因融合。他們觀察到的zui常見的融合涉及FGFR基因和TACC基因。

雖然每種基因在細胞中發揮一種特異的作用，有時候DNA中的一些錯誤會引起兩種普通的基因融合一體，獲得可能導致腫瘤的新特征，“文章的共同*作者、生物醫學信息學系和計算機生物學與生物信息學中心助理教授Raul Rabadan博士說。

“我們開發了一種新方法來分析細胞的遺傳物質，首先我們會看看來自幾個樣品膠質母細胞瘤基因的一些片段，然后我們將分析延伸到由國家癌癥所發起的來自癌癥基因組圖譜計劃 （The Cancer Genome Atlas）的大量膠質母細胞瘤，”他說。

研究人員發現FGFR-TACC生成的蛋白質是通過破壞有絲分裂紡錘體起作用。“如果這一過程發生錯誤，你會得到染色體的不均勻分配。這種情況被稱為非整倍體（aneuploidy），被認為是腫瘤發生的標志，”Iavarone博士說。

當研究人員將FGFR-TACC導入健康小鼠的腦細胞中時，在90%的小鼠體內形成了侵襲性腦腫瘤，證實這一基因融合可以導致膠質母細胞瘤。

Iavarone博士目前正在組建一個合作研究小組（包括哥倫比亞大學醫學中心和美國全國其他腦腫瘤中心）來開展EGFR激酶抑制劑試驗。這些藥物用于治療其他類型癌癥的初期試驗表明它們具有良好的安全性，應該加快在膠質母細胞瘤患者中的檢測。

“這項工作是一個傳統實驗室和計算機實驗室之間持續合作的結果。兩種方法的協同作用使得我們能夠以高通量方式解析復雜的生物學問題，提供了全面的視角了解膠質母細胞瘤基因組，”Rabadan博士說。

在另一項實驗中，研究人員給予具有這種形式膠質母細胞瘤的小鼠一種可以抑制FGFR激酶的藥物。FGFR激酶是FGRF-TACC生成蛋白發揮功能所必需的酶。該藥物被發現可以阻止異常的有絲分裂，使生存時間延長一倍。